有丝分裂周期失控导致异常分裂繁殖是肿瘤细胞的基本特征之一，CDK4/6是细胞周期的关键调节因子，通过与cyclin D形成复合物，使RB磷酸化失活，释放E2F，触发细胞周期从DNA合成前期（G1期）进入到 DNA 复制期（S1期），阻断CDK4/6激酶的活性避免RB失活，以恢复细胞周期控制及抑制肿瘤细胞增殖。CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的三大系列研究——PALOMA,MONALEESA和MONARCH，分别证实了Palbociclib/ target=_blank class=infotextkey>哌柏西利（Palbociclib）， 瑞博西利（ribociclib）和阿贝西利（Abemaciclib）在晚期一、二线可显著延长患者的PFS，改善生存数据，成为HR+/HER2-复发转移乳腺癌临床治疗优选策略。 哌柏西利及阿贝西利均已在中国上市，瑞博西利在国内的不可及更使得它犹如蒙娜丽莎的微笑一般，多了一层神秘色彩。在今年的ASCO大会上，MONALEESA-3研究进一步更新了它以OS为研究终点的数据，在CDK4时代进一步推动了强强联合的内分泌治疗策略。 菁锐谈 汝心飞YOUNG / 回眸一顾暗香来/ MONALEESA-3 是一项旨在评估瑞博西利+氟维司群用于绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗或仅接受≤1线内分泌治疗的晚期患者疗效的Ⅲ期随机对照临床研究。研究入组2015年6月～2016年6月27个国家177家医院的绝经后女性或男性、HR（+）/ HER2（-）患者 726例，按2∶1的比例随机分配接受瑞博西利＋氟维司群（RIB 600 mg/d po，治疗3周，停药1周+ FUL 500 mg im ）（484例）或安慰剂+氟维司群（PBO+FUL 500 mg im）（242例）。主要研究终点为当地中心评估的PFS，次要研究终点包括OS, ORR, CBR，TTR，DoR以及至ECOG/ps恶化、安全性、药代动力学等。预设分层因素包括是否伴肝/肺转移、既往内分泌治疗情况。研究的关键纳入标准包括：患者有≥1个可评估病灶或≥1个主要的溶骨性病变；既往无内分泌治疗或≤1线既往内分泌治疗晚期疾病；ECOG PS≤1。关键排除标准包括：既往接受过化疗、氟维司群、CDK4/6抑制剂治疗的晚期乳腺癌；炎性乳腺癌；伴有显著的心律不齐和（或）控制不佳的心脏病史（包括QTcF>450 ms）以及存在其他不适合内分泌治疗疾病负荷。 截至2017年11月3日，中位随访20.4 个月，试验组484例和对照组242例患者，发生PFS事件分别为210例和151例，最终纳入安全性分析集接受治疗的患者分别为483例和241例。患者基线特征：中位年龄63岁（大于其他CDK4/6系列临床研究）；除绝经后女性以外，纳入男性患者；内脏转移患者约为60.0%，骨转移患者约为21.0%。既往内分泌治疗状态：一线患者试验组及对照组分别为238例和129例，二线+早期复发患者试验组及对照组分别为236例和109例。一线即完成（新）辅助内分泌治疗结束后>12个月复发未接受内分泌治疗或未接受治疗的初治晚期/转移患者；二线+早期复发指（新）辅助内分泌治疗期间或治疗结束后12个月内早期复发，或完成（新）辅助内分泌治疗>12个月后复发接受了一线内分泌治疗的患者。 研究者评估的PFS显示：联合瑞博西利联合氟维司群的试验组中位PFS达20.5个月，安慰剂联合氟维司群的对照组中位PFS为12.8个月,试验组较对照组中位PFS显著延长7.7个月（20.5比12.8,95%置信区间:18.5～23.5、10.9～16.3）;与对照组相比，试验组疾病进展风险降低了40.7%（超过预计的33.0%）（风险比:0.593,95%置信区间:0.480～0.732,p＜0.001）。总人群ORR试验组及对照组分别为32.4%和21.5%；CBR试验组及对照组分别为70.2%和62.8%，均比较单药氟维司群组显著提高。亚组分析显示，既往内分泌治疗一线、二线+早期复发的患者以及其他各个亚组联合治疗的试验组均显著优于氟维司群单药的对照组。但由于种族以高加索为主，亚裔人数过少，无法对组间差异作比较。 安全性方面，以血液系统AE为主，试验组观察到5例粒缺性发热，基本在1周内恢复到正常水平。非血液系统AE主要包括恶心、疲劳、腹泻、呕吐和关节痛。 瑞博西利联合氟维司群较氟维司群单药显示出PFS的显著改善，安全性可控。蒙娜丽莎一笑倾城，作为首个临床试验证实了CDK 4/6抑制剂+氟维司群可成为绝经后HR（+）/HER2（-）晚期乳腺癌患者一线或二线治疗的新策略。 2019年12月11日，以总生存为结局分析，进行了MONALEESA-3第二次中期报告。中位随访39.4个月，其间，275例患者死亡，瑞博西利联合氟维司群组167例（34.5%）、安慰剂联合氟维司群组为组108例（44.6%）。 试验组与对照组相比，42个月总生存率分别为57.8%比45.9%（95%置信区间：52.0～63.2、36.9～54.5），试验组死亡风险显著减少28%（风险比0.72，95%置信区间：0.57～0.92，p=0.00455）。 第二次中期报告数据更新之前，亚组分析一线治疗患者试验组尚未观察到中位PFS，预计超过24.0个月，对照组中位PFS达18.3个月。数据更新，结果显示试验组与对照组相比，一线治疗患者的中位PFS达到了33.6个月（显著超过预期的24.0个月），对照组中位PFS 19.2个月（95%置信区间：27.1～41.3、14.9～23.6）。安全性方面无新发现。 值得注意的是，单药氟维司群作为对照组的在一线和二线治疗患者中各占53.3%及45%，第二次中期报告数据更新，对照组的中位PFS 由18.3个月延长至19.2个月。从FIRST到FALCON再到MONALEESA-3，氟维司群单药的中位PFS从16.6个月刷新到19.2个月，蒙娜丽莎嫣然一笑，不仅证实CDK 4/6抑制剂+氟维司群可作为绝经后HR（+）/HER2（-）晚期乳腺癌患者一线或二线治疗策略的优选，也进一步证实如若CDK 4/6不可及情况下，氟维司群仍是晚期乳腺癌内分泌治疗的有效单药。 /嫣然一笑百花开/ （达·芬奇最著名的肖像画《蒙娜丽莎》是在意大利佛罗伦萨完成的，图为佛罗伦萨圣母百花大教堂远景） MONALEESA-3研究的OS结果更新： HR+/HER2-的绝经后晚期乳腺癌患者使用氟维司群(FUL)± Ribociclib(RIB)的Ⅲ期研究 更新背景： MONALEESA-3研究评价了Ribociclib+氟维司群治疗绝经后HR +/HER2- ABC患者，之前结果表明，与氟维司群相比，其PFS和OS显著延长。在方案规定的最终OS分析中，ribociclib组未达到中位OS，安慰剂组为40.0个月 (HR，0.72；95%CI, 0.57-0.92; P=0.00455)。在本次ASCO大会上, 报道了较长随访时间（中位随访时间，56.3个月）的OS探索性更新。 研究设计： 患者分布： 总人群的OS： 在延长随访至>4年后，与安慰剂+氟维司群相比，ribociclib+氟维司群仍然显示了>1年的OS临床获益。 一线人群的OS： 与之前报告的OS数据(HR, 0.70; 95%CI, 0.48-1.02)1相比，在一线人群中观察到ribociclib+氟维司群对比安慰剂+氟维司群的获益幅度有大幅提升。 二线或早期复发人群的OS： 在二线治疗中，Ribociclib + 氟维司群相比于安慰剂 + 氟维司群，OS延长6个月。 相关亚组人群的OS： 在大部分亚组中， 观察到了一致的OS获益，包括更难治疗的患者，例如肝/肺转移，≥3个转移部位和内分泌耐药。 内分泌敏感/耐药人群的OS： 无论在内分泌敏感患者还是内分泌耐药患者中，与安慰剂 + 氟维司群相比，Ribociclib + 氟维司群都可延长中位OS。 至首次化疗时间 与安慰剂 + 氟维司群相比，Ribociclib + 氟维司群与首次后续化疗时间延迟近20个月。 无化疗生存期 ribociclib + 氟维司群的无化疗生存期比安慰剂 + 氟维司群延长了近10个月。 总人群的PFS2 在接受ribociclib + 氟维司群的患者中比安慰剂 + 氟维司群中观察到更长的PFS，表明患者在疾病进展后获益仍有改善。 无论何治疗组均观察到该获益，但在一线治疗中尤其明显(HR，0.63；95%CI，0.47-0.84) 后续抗肿瘤治疗 在中止治疗的患者中，ribociclib组和安慰剂组分别有81.9% 和 86.4% 接受了后线的抗肿瘤治疗，14.0%和30.0%分别后线接受了 CDK4/6 抑制剂治疗。 特别关注的不良事件 AE与既往MONALEESA-3研究中报道的一致 结论 1. 在这项探索性分析中，中位随访时间延长至56.3个月，ribociclib+氟维司群在HR+/HER2- 的绝经后晚期乳腺癌患者中维持了OS获益，并且该获益在大多数亚组人群中是一致的。 ribociclib+氟维司群 vs 氟维司群单药，中位OS为53.7个月vs 41.5个月（HR，0.73；95%CI，0.59-0.90） 2. MONALEESA-3仍然是唯一在HR+/HER2-的绝经后晚期乳腺癌患者一线治疗中取得了OS获益的CDK4/6i的随机研究。 3. 与氟维司群单药相比，ribociclib + 氟维司群延迟了后续化疗的使用时间，延长了无化疗生存期。 4. 与氟维司群单药相比，ribociclib + 氟维司群治疗后观察到PFS2的改善；无论治疗线数如何。 5. 一般而言，两组中立即后续治疗的发生率和选择相似。随后任何时间接受CDK4/6i的患者在ribociclib + 氟维司群组低于氟维司群单药组；尽管如此，ribociclib+氟维司群与氟维司群单药相比的OS获益仍然显著。 6. 随访约4.5年时未观察到新的安全性事件。 在MONALEEASA－３的入组人群中，一、二线病例数比例接近1:1，且均达到了阳性的结果。因此，对于一线和二线HR+、HER-晚期绝经后乳腺癌靶向内分泌治疗疗效与安全性，都可从研究方案中得到获益。此外，较长的无化疗间期与无化疗生存，更增加了我们对这部分患者人群在内分泌治疗之路上的信心。斗胆猜测，今后对于内分泌敏感的晚期乳腺癌、甚至早期患者，豁免化疗的未来。而进一步精准定位获益人群，也是今后更有必要的探索。 MONALEESA系列研究对应用CDK4/6抑制剂的生物标志物数据集进行综合分析，通过了解晚期乳腺癌患者的基因突变，有利于更好地揭示耐药机制及更精准锁定优势人群。MONALEESA-2研究、MONALEESA-3研究及MONALEESA-7研究三项试验中汇集了1703例cfDNA样本，使用550基因Panel进行cfDNA测序，1503例中检测到至少1种基因突变（未检测到突变仅12%），其中接受瑞博西利联合内分泌治疗852例，接受安慰剂联合内分泌治疗651例。综合三项试验结果，基因ALT型的联合瑞博西利的试验组PFS显著高于安慰剂组，但低于无突变的瑞博西利试验组。研究同时通过比较59例敏感和耐药肿瘤的活检结果及7组治疗前后活检结果，提示ER+转移性乳腺癌再次进行肿瘤活检对于预测CDK4/6抑制剂是否耐药的有重要意义。 菁锐谈 汝心飞YOUNG 迄今为止，MONALEESA系列是最大规模的CDK4/6抑制剂生物标志物集合数据集的综合分析，对于评估基因组突变情况与患者PFS的相关性，及未来生物标志物的探索提供了又一新的思路和方向。 参考文献： 1. Slamon DJ, et al. J Clin Oncol. 2018;24:2465-2472. 2. Slamon DJ, et al. N Engl J Med. 2020;382:514-524. 解读专家 谢宁 教授 湖南省肿瘤医院乳腺内科 副主任 副主任医师 博士 中国临床肿瘤学会（CSCO）青委会委员 中国抗癌协会国际医疗交流委员会青年专家团副召集人 中国医药教育协会临床科研创新发展专业委员会委员 湖南省国际医学交流促进会乳腺癌专业委员会副主任委员 湖南省卫健委区域乳腺癌分级诊疗与全病程管理试点工作MDT专家组分组组长 湖南乳腺青年学社社长 湖南省预防医学会乳腺疾病防治专业委员会委员 湖南省抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员 湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会理事 湖南省医学会乳腺癌规范化诊治专家巡讲团成员 《肿瘤药学》杂志青年编委 意大利Siena University Hospital访问学者 周兆春 教授 上海交通大学医学院附属第九人民医院黄浦分院 肿瘤内科副主任 上海交通大学医学院附属第九人民医院 黄浦分院 乳腺癌多学科专家组成员 上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会CRPC委员 以共同第一作者发表SCI文章一篇 汤琦 教授 云南省肿瘤医院 医学博士，副主任医师 云南省高层次卫生计生人才后备人才 意大利锡耶纳大学医院整形外科访问学者 哈瓦那大学留学 《中华乳腺病杂志（电子版）》中青年编委委员 云南省抗癌协会乳腺癌专委会青委副主委 云南省预防医学会乳腺癌专委会秘书、委员 云南省医师协会乳腺癌专委会秘书、委员 云南省中西医结合学会外科专业委员会乳腺学组委员 云南省抗癌协会乳腺癌专委会委员 云南省医师协会肿瘤多学科诊疗专委会委员 获云南省科技进步奖一等奖及三等奖；云南省科技成果奖三等奖；昆明医科大学“伍达观奖教金”；CBCS“汇精英、汇精彩”乳腺肿瘤精英赛中国南区“最佳辩手”等奖项
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